Medicine Plus：我国科学家探讨了自噬绑定化合物在药物发现中的应用前景

人类遗传和机理研究揭示了数千种可作为小分子药物潜在靶点的致病蛋白。与此同时，通过抑制剂发现药物的传统方法取决于靶点的“药物可靶向性（druggability）”——这一指标由可测量的生化活性和可访问的结合位点决定。

对这些位点的占据直接或间接地影响着药物靶点的功能。一种令人鼓舞的规避“药物可靶向性”挑战的策略是利用内源性降解途径来消除靶蛋白，这一概念被称为靶向蛋白降解（targeted protein degradation, TPD）。

蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras, PROTAC）目前是 TPD中 的主流方法。它们能促进一种三元复合物的瞬时形成，将 E3 连接酶带到靶蛋白上，从而诱导靶蛋白的多泛素化（polyUb），并随后诱导蛋白酶体降解。因此，PROTAC 依赖于泛素-蛋白酶体途径，然而泛素-蛋白酶体途径无法降解某些类别的靶蛋白。

与泛素-蛋白酶体途径相比，巨自噬途径（macroautophagy pathway）能够降解各类靶点，甚至包括细胞器。

近年来，来自中国复旦大学的研究人员开发了一种新的TPD策略——自噬绑定化合物（autophagy-tethering compound, ATTEC），它们直接利用巨自噬途径进行降解，并证明其既能降解蛋白靶点，也能降解细胞器。

而一些独立实验室也在研究这种新策略，并开发出了靶向从神经变性到癌症等不同疾病的多种靶点的 ATTEC。

在最初开发 ATTEC 的复旦大学研究人员最新发表的一篇标题为“Perspectives of autophagy-tethering compounds (ATTECs) in drug discovery”的综述论文中，他们对 ATTEC的多个方面进行了深入讨论，重点是它的作用机制和在药物发现中的潜在应用。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yu Ding et al. Perspectives of autophagy-tethering compounds (ATTECs) in drug discovery. Medicine Plus, 2024, doi:10.1016/j.medp.2023.100004.

Autophagy-tethering compounds may open new directions in targeted drug discovery
https://medicalxpress.com/news/2024-03-autophagy-tethering-compounds-drug-discovery.html